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一、引言 本指導原則旨為擬進行藥物(指新藥，包括生物制品)相互作用研究的申辦方提供建議。本指導原則反映了國家食品藥品監督管理局(以下簡稱SFDA)審評機構的當前認識：即新藥的代謝應該在藥物研發過程中進行確定，該藥與其他藥物之間的相互作用應作為安全性和有效性評價的一部分進行研究。本指導原則建議的研究方法是基于以下的共識，即：是否應進行某項特定的試驗取決于藥物的特征及擬定的適應證。藥物相互作用除了發生在代謝過程中外，也可能發生在吸收、分布和排泄過程。目前，越來越多的報告顯示藥物相互作用與轉運體相關，因此，它們也是新藥開發過程中應該考察的因素之一。藥物相互作用還可能改變藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)的相互關系。 二、背景 (一)代謝 藥物在作用部位的濃度所引起預期的和非預期的效應通常與用藥劑量或血藥濃度有關，而血藥濃度受到藥物吸收、分布、代謝/或排泄的影響。藥物或其代謝產物的消除通常通過兩種途徑：即代謝(常在肝臟或腸粘膜)和排泄(常在腎和肝臟)。此外，治療用蛋白制劑可通過與細胞表面受體產生特異性結合，然后經由細胞內吞和細胞內的溶酶體降解進行消除。肝臟消除主要由位于肝細胞內質網的細胞色素P450酶系，但也可經由非P450酶系系統，如通過N-乙酰基和葡萄糖醛酰轉移酶完成。許多因素可影響藥物在肝臟和腸內的代謝，如疾病、合并用藥(包括中草藥)、甚至食物(如西柚汁)等。雖然這些因素中的大多數通�？杀３窒鄬Φ姆�定，但是合并用藥往往會突然改變藥物的代謝，因此需要特別關注。如果藥物(包括前體藥物)代謝成一種或多種活性代謝物，合并用藥對藥物代謝的影響就變得更為復雜。這種情況下，藥物/藥物前體的安全性和有效性不僅僅取決于原形藥物的暴露量，還同時取決于其活性代謝物的暴露量，而活性代謝物的暴露量與其生成、分布和消除相關。因此，對新藥安全性和有效性的評價應該包括藥物的代謝情況以及該代謝對整個消除過程的貢獻大小�；诖�，在藥物代謝和相互作用研究中，建立靈敏的、專屬性強的藥物及其重要代謝產物的測定方法具有重要的意義。 (二)藥物相互作用 1.代謝相關的藥物相互作用 許多藥物的代謝消除(包括大部分通過P450酶系的代謝)，可因合并用藥而受到抑制、激活或誘導。因藥物相互作用引起代謝的變化會相當大，可能導致藥物或其代謝物在血液或組織中濃度水平以一個數量級或以上的降低或升高，也可能導致毒性代謝物的生成或毒性原型藥物暴露量水平的升高。這些暴露量水平的較大變化可使一些藥物和/或其活性代謝物的安全性和有效性特征發生重要的變化。此種變化不僅對于窄治療窗(NTR)的藥物最為明顯，也最容易預期，而且對于非窄治療窗(non-NTR)藥物有時也可能發生(例如HMG CoA還原酶抑制劑)。 代謝相關的藥物相互作用研究的重要目的是探索新藥是否有可能對已上市的、并可能在醫療診治中合用的藥物的代謝消除產生顯著影響。此外，也應當探索已上市藥物是否可能對新藥的代謝消除產生影響。本身并不被廣泛代謝的藥物也可能對合用藥物的代謝產生重要作用，因此，即使對于代謝不是主要消除途徑的新藥，也應進行代謝相關的藥物相互作用的探索。 盡管某些治療用生物制品會改變經P450酶代謝的藥物代謝過程(例如，I 型干擾素在轉錄和轉錄后水平抑制CYP1A2的生成，從而可抑制茶堿的清除)，然而，典型的生物轉化研究不是治療性生物制品評價的普遍要求。隨著治療用蛋白制劑臨床使用的增加，可能會引起其對藥物代謝潛在影響的擔憂。通常無法通過體外試驗發現此類相互作用。鑒于其獨特的性質，開始進行生物制品有關的藥物相互作用研究之前，建議適當與SFDA進行商討。 根據遺傳多態性或其他易于鑒別的因素(如年齡、種族和性別)，識別出不同患者人群中的藥物代謝差異，會有助于對代謝相關的藥物相互作用研究結果的詮釋。這些因素(如CYP2D6基因型)可能影響相互作用的程度。此外，對于缺乏主要清除途徑的受試者，其他的代謝途徑就變得非常重要，應進行研究。 代謝相關的藥物相互作用研究的一個特殊目標是確定這種相互作用是否足以導致必須對該藥自身或與其合用藥物的劑量進行調整、或者合用時需要進行額外的治療監測。 在一些例子中，存在藥物相互作用的情況下，了解如何調整劑量或給藥方案、或如何避免發生相互作用，對即使存在藥物相互作用且會產生不可接受毒性的藥物也會給予上市許可。有時，可有目的地利用藥物相互作用來提高某一種藥物的暴露水平或減少其消除(如利托納韋和絡匹那韋)。少見的情況下，某種藥物對其他藥物產生的相互作用或其他藥物對其代謝的影響造成該藥不能安全上市應用。 2.轉運體相關的藥物相互作用 與轉運體相關的藥物相互作用的文獻越來越多，其中的實例包括轉運體的抑制或誘導，如P-糖蛋白(P-gp)、有機陰離子轉運體(OAT)、有機陰離子轉運多肽(OATP)、有機陽離子轉運體(OCT)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。有關與轉運體的相互作用實例包括地高辛與奎尼丁、非索非那定與酮康唑(或紅霉素)、青霉素與丙磺舒、以及多非利特與西咪替丁等。在各種轉運體中，P-gp是研究最充分的轉運體，可在新藥開發中用于評價藥物相互作用。 三、一般策略 藥物開發應盡可能遵循這樣一種順序，即早期的體外和體內研究可完整闡述某個受關注的問題或者提供信息指導進一步的研究。較好的情況是對研究依次規劃，從體外研究到人體的體內研究。如有必要，可根據情況采用特殊的研究設計和方法學。在許多情況下，從早期體外和早期臨床試驗中獲得的陰性觀察結果，可免除進行后期的臨床相互作用研究的必要性。早期研究應探索藥物主要通過排泄還是代謝進行消除，對于后一種情況應確定主要的代謝途徑。在開發的早期階段可采用適當的體外探針，仔細篩選可能發生相互作用的藥物，用于早期的體內相互作用研究。可在開發的早期階段進行藥物相互作用研究，必要時可在后期的開發階段進一步評估已經觀察到的相互作用。早期臨床研究還可獲得普通人群、特殊人群和個體的劑量、血藥濃度和效應的相互關系信息，這些信息有助于對代謝相關的藥物相互作用研究的結果進行闡釋。如果根據體外/體內研究發現潛在的藥物相互作用，在具備可行性的情況下，鼓勵申辦者設計較大的臨床試驗并對獲得的安全性和有效性數據庫進行調查分析，以便于：(1)確認或發現早期研究探測到的相互作用，和/或(2)驗證針對潛在相互作用進行的劑量調整或用藥方法的其他改變是否可有效地避免藥物相互作用的不良后果。 (一)體外研究 體外研究與體內代謝相關的藥物相互作用研究結果之間的定量關系，目前還不完全清楚。但是可以將體外研究作為篩選方法，以獲得代謝途徑信息和排除某種重要的代謝途徑及通過該途徑發生藥物相互作用，避免進行不必要的體內研究。這種可能應當建立在采用經過妥善驗證的試驗方法以及合理選擇底物/發生相互作用藥物濃度的基礎上。 相反，如在體外的代謝相關藥物相互作用研究中獲得陽性結果，由于體外發現尚不足以對某種代謝途徑或相互作用的臨床重要性進行準確地定量估計，因此建議進行臨床試驗。雖然體外研究可揭示抑制作用的出現與否，但識別誘導發生的能力有限。鑒于這一原因，關于合用藥物誘導代謝途徑的信息，體內試驗一直是其主要的手段。 (二)特定的臨床研究 通常在藥物研發早期階段進行適當設計的藥代動力學臨床研究，可提供有關代謝消除的途徑、對總體消除的貢獻和代謝相關的藥物相互作用的重要信息。結合從體外研究獲得的信息，這些體內臨床研究可成為藥物產品說明書陳述的主要基礎，并有助于免除進一步的藥物相互作用研究。 (三)群體藥動學篩查 對大規模臨床研究中，通過稀疏或密集采集血樣所獲得的數據進行群體藥動學分析，這種分析對于探討已知或新發現的相互作用的臨床重要性，以及對于提出劑量調整的建議都可能非常有價值。如果通過臨床研究數據分析檢測到藥物相互作用引起藥物暴露量的重要變化，這些分析可以為相互作用提供參考信息，有時可以得到結論。群體藥代動力學評價有可能發現非預期的藥物相互作用。當存在早期的證據以及作用機制的數據時，群體藥代分析還可以提供不存在某種藥物相互作用的進一步證據。但是，如果專門設計用以評估藥物相互作用的體外或體內研究的信息強烈提示存在某種相互作用，那么群體藥代分析不太可能用以證明不存在這種相互作用。群體藥動學研究的試驗流程和樣品采集均應經過嚴密設計，才能從中獲得最多的信息。 四、體內藥物相互作用研究設計 如果體外研究和其他信息提示需要進行體內代謝相關的藥物相互作用試驗，則應考慮下述一般性問題和方法。在下述討論中，底物(S)一詞用以表示確定其暴露量是否因使用另一種藥物而改變的受試藥物，而另一種藥物稱為相互作用藥物(I)。根據研究目的，底物和相互作用藥物可以是研究性新藥(試驗藥)或已批準的藥物。 (一)研究設計 體內代謝相關的藥物相互作用研究通常是用于比較存在和不存在相互作用藥物(I)的情況下的底物(S)濃度水平。研究可以使用隨機交叉(如使用S后然后使用S+I，使用S+I后然后使用S)、同種序貫交叉(如使用S后總是使用S+I，或采用相反的順序)、或平行設計(在一組受試者中使用S，另一組中使用S+I)等方式。對于底物和相互作用藥物，可采用下述可能的給藥方案組合：單劑量/單劑量、單劑量/多劑量、多劑量/單劑量、多劑量/多劑量。選擇其中哪種試驗設計將取決于底物和相互作用藥物的許多因素，包括：(1)底物和/或相互作用藥物的短期或長期使用;(2)安全性考慮，包括藥物可能是窄治療窗(NTR)或非窄治療窗藥物;(3)底物和相互作用藥物的藥動學和藥效學特征;(4)誘導及抑制作用評估。具有抑制/誘導作用的藥物和底物，用藥時兩種藥物的暴露量應達到與其臨床應用相關的血藥濃度水平，包括可能使用的最高劑量。以下各點考慮可能有所裨益： • 達到穩態很重要。但是當底物或相互作用藥物和/或其代謝產物的半衰期較長、且不能使用可以迅速達到穩態的負荷劑量時，則需要使用特殊方法。這些方法包括選擇同種序貫交叉或平行設計，而不選擇隨機交叉研究設計。 • 當相互作用藥物為延遲效應，底物和/或相互作用藥物需要在穩態下進行研究就非常重要，例如代謝酶的誘導劑和某些抑制劑介導的相互作用，證明相關藥物以及感興趣的代謝產物已接近達到穩態是非常關鍵的。該證據可通過先于相互作用試驗前連續幾天的采樣研究而獲得。尤其當代謝物的半衰期比原形藥物長的情況下，達到穩態對代謝物及其原形藥物均非常重要。如果原形藥物和代謝物均為代謝抑制劑或誘導劑，這一點則更為重要。 • 研究通�？蔀殚_放試驗(非盲設計)，除非藥效學終點對相互作用評估具有決定性作用(如不良事件評價容易出現偏倚時)。 • 對于一種迅速可逆的抑制劑，在試驗當天，相互作用藥物先于底物給藥或與底物同時給藥都可能增加研究的敏感性。對于機制性抑制劑(代謝后才能使酶滅活的藥物，如紅霉素)，在底物給藥之前給予抑制劑能使作用最大化。如果相互作用藥物(如抑制劑或誘導劑)的吸收會受其他因素(如胃液pH)影響，那么控制其他變量并通過檢測血漿內相互作用藥物的濃度以證實其吸收情況是恰當的。 • 當關注兩個藥物對另一個藥物的相互作用時，可以在單個研究或兩個獨立研究中評價潛在的相互作用，可選擇隨機三周期交叉、平行分組和同種序貫交叉設計。 • 在體內研究中，不受控制地服用食品添加劑、果汁或其他可影響不同代謝酶和轉運體的食物可能導致研究結果不一致，所以在研究期間應避免食用這些食物是很重要的。 例如研究方案可以使用以下聲明：“因以下原因可排除研究參加者：入選前兩周內使用處方或非處方藥物(包括中草藥制劑)或酒精”、“研究開始前至少兩周直至結束，志愿者將不允許食用或飲用任何含有酒精、葡萄柚或西柚汁、蘋果或橙汁的食物或飲料，不得食用芥末科綠色蔬菜(如甘藍、綠花椰菜、水田芥菜、綠色芥藍菜、大頭菜、包子甘藍、芥末)和炭燒烤肉”。 (二)研究人群 臨床藥物相互作用研究通常采用健康志愿者。在健康人群的發現應當能夠預測服用該藥的患者人群的結果�；诎踩缘目紤]，有時不能采用健康受試者進行試驗。然而，在某些特定情況下，患者人群更具有優勢，這包括考察在健康受試者中不存在的藥效學終點的機會。鑒定代謝相關遺傳學多態性的表型或基因型，通常在評價具有多態性的酶系的影響時非常重要，特別是CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。藥物相互作用(抑制或誘導)的程度可能不同，取決于特殊代謝酶的基因型。當受試者體內缺乏主要清除途徑，比如未能顯示出對藥物的代謝，其他的途徑就可能變得重要，此時應對其進行研究。 (三)底物和相互作用藥物的選擇 1.試驗藥為CYP酶的抑制劑或誘導劑 早期的研究方法主要集中于一組已批準的藥物(地高辛、氫氯噻嗪)，關注可能發生的合并用藥、或相互作用導致的臨床后果。隨著對代謝相關的藥物相互作用機制的進一步了解，可采用更通用的方法進行特定的藥物相互作用研究，并獲得更具普遍性的結論。在將試驗藥作為相互作用藥物進行的研究中，體內研究最初的底物(已批準藥物)選擇取決于受相互作用影響的P450酶。在測試抑制作用時，一般應當選用某種與該酶系已知的特定抑制劑合并使用后，其藥動學發生顯著改變的底物，以評估試驗藥對底物的影響。底物舉例：(1)咪達唑侖(CYP3A);(2)茶堿(CYP1A2);(3)瑞格列奈(CYP2C8);(4)華法林(CYP2C9)(評價S-華法林);(5)奧美拉唑(CYP2C19);(6)地昔帕明(CYP2D6)。如果最初研究結果顯示研究藥物可抑制或誘導代謝，那么根據合并用藥的可能性，使用其他底物(代表一系列底物)進行進一步的研究可能是有意義的。如果最初研究結果顯示對最敏感底物的抑制作用呈陰性，那么可以推測敏感性較小的底物也應不受影響。 CYP3A的抑制劑可根據合并用藥后口服咪達唑侖或其他CYP3A底物在體內血漿中AUC的倍增變化進行分級。例如，如果試驗藥可使口服咪達唑侖或其他CYP3A底物的AUC增加5倍或更高(≥ 5倍)時，可標記為CYP3A強抑制劑。如果合用試驗藥(當以最高劑量及最短用藥間隔給藥時)可使口服咪達唑侖或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加2-5倍(≥ 2- 而<5-倍)時，可將其標記為中等強度CYP3A抑制劑。同樣，如果試驗藥(當以最高劑量及最短用藥間隔給藥時)可使口服咪達唑侖或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加1.25- 2倍(≥ 1.25-而< 2-倍)時，可將其標記為CYP3A弱抑制劑。當試驗藥被確定為CYP3A抑制劑時，適當情況下，可在產品說明書中介紹其與敏感的CYP3A底物或治療范圍較窄的CYP3A底物的相互作用。 當體外評價不能排除試驗藥為CYP3A誘導劑的可能性時，可用最敏感底物(如口服咪達唑侖)進行體內評價。當給予多劑量試驗藥后同時口服咪達唑侖(可能已作為體內抑制作用評價的一部分)，而結果呈陰性，那么可以推斷出該試驗藥并非CYP3A的誘導劑(除了其并非CYP3A抑制劑的結論以外)的結論。經常采用口服避孕藥進行體內誘導評價，然而，由于其并非最敏感底物，故陰性數據也不能排除試驗藥是CYP3A誘導劑的可能性。 在一項研究中同時給予志愿者CYP酶底物混合物(即“雞尾酒(cocktail)方法”)是評價藥物潛在抑制或誘導作用的另一種方法，但是需要對研究進行適當設計，同時應具備以下要素：(1)底物對各CYP酶具有特異性;(2)這些底物之間無相互作用;(3)對足量受試者進行了研究。雞尾酒研究所得的陰性結果可以免除對個別CYP酶進行進一步評價的需要。然而，如果最初研究僅對尿液中原形藥物與代謝物比值的變化進行了評估，那么所得陽性結果則表明需要進行進一步體內評價，以定量檢測暴露量變化(如AUC、Cmax)。雞尾酒研究的結果可用作其他評估藥物對CYP酶抑制或誘導作用的體外和體內研究的補充數據。 2.試驗藥為CYP酶底物 考察試驗藥的代謝是否會被抑制或誘導(即作為底物)的試驗中，相互作用藥物應基于確定該藥物代謝酶系的體外和體內研究結果來選擇。相互作用藥物可選用已知的、重要的代謝途徑的抑制劑。例如，如果研究結果顯示試驗藥經CYP3A代謝，而且該酶對試驗藥的總體消除的影響很重要(超過清除途徑的25%)或未知，抑制劑和誘導劑可以分別選用酮康唑和利福平，因為它們在有關作用的鑒別中最敏感。如果研究結果為陰性，則表明該代謝途徑不存在具有臨床重要性的藥物相互作用。如果采用最強有力的特異性抑制劑/誘導劑進行臨床試驗，結果顯示陽性，而申請人希望確定試驗藥物與其他較弱的特異性抑制劑/誘導劑之間是否存在相互作用、或者對劑量調整提出建議，一般需要進行進一步的臨床研究。如果一個藥物經CYP3A代謝，且CYP3A抑制劑可使其血漿AUC增加5倍或更高，可認為該藥物為CYP3A的敏感底物，產品說明書中應標明其為“敏感的CYP3A底物”，根據藥物的暴露量-反應關系，該藥物與強效或中等強度的CYP3A抑制劑合用時需注意。如果一個藥物是經CYP3A代謝，且其暴露量-反應關系表明合用CYP3A抑制劑引起的暴露量水平增加可能會導致嚴重的安全隱憂(如尖端扭轉型室性心動過速)，那么可認為該藥物為“治療范圍較窄的CYP3A底物”。 如果某個口服藥物為CYP3A的底物，且因被小腸CYP3A廣泛代謝而導致口服生物利用度很低，則西柚汁會對其系統暴露量產生顯著影響。根據藥物的暴露量-反應關系，該藥物和西柚汁合用應格外注意。 如果藥物為CYP3A或P-gp的底物，并且與貫葉連翹合用時將降低其系統暴露量和有效性，需將貫葉連翹以及其他已知的誘導劑(如利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥)一同列于產品說明書中，因為這些藥物同樣也可能會降低血漿藥物濃度。 如果藥物經具有多態性的酶(例如CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19)代謝，將慢代謝者與快代謝者的藥動學參數進行比較，比較結果可代表該藥和這些酶的強抑制劑的相互作用強度，可能無需再進行與強抑制劑的相互作用研究。當以上研究顯示具有顯著的相互作用時，可能有必要用弱抑制劑進行進一步研究。 在某些情況下，同時評價多種CYP抑制劑對藥物代謝的影響非常有意義。例如，當同時符合以下條件時，可進行一種以上CYP抑制劑的相互作用研究：(1)該藥物顯示血藥濃度相關的安全性問題;(2)該藥物經多個CYP酶代謝清除;(3)剩余的或不被抑制的藥物清除率的比例較低。在這種情況下，多種CYP-選擇性抑制劑對藥物血漿AUC倍增變化的影響可能遠遠大于單個抑制劑給藥的影響。不確定程度取決于剩余清除率分數(分數越小，抑制劑的影響越大)以及抑制途徑的相對清除率分數。然而，如果單個抑制劑的研究結果引起安全擔憂(如禁忌證)，則無需進行多種抑制劑研究。其他考慮可能包括藥物與多種抑制劑合用的可能性。在研究多種抑制劑對藥物暴露量的影響之前，非常重要的一點是首先應確定各個CYP抑制劑單個給藥的作用并根據計算機模擬方法估計同時使用多種抑制劑的綜合抑制效果�；诎踩紤]，與多種抑制劑聯合使用以評價系統暴露量倍增的研究，應當使用較低劑量的試驗藥。 對主要CYP酶以及CYP酶對攝取/外排藥物的轉運體同時產生抑制作用的影響與多種CYP抑制劑有同樣的意義。例如，伊曲康唑和吉非貝齊合用時對瑞格列奈系統暴露量(AUC)的顯著影響可能由于酶和轉運蛋白的集合效應。 3.試驗藥為P-糖蛋白的抑制劑或誘導劑 在測試試驗藥是否為P-gp抑制劑或誘導劑的試驗中，選擇地高辛或其他已知的P-gp底物是恰當的。 4.試驗藥為P-糖蛋白底物 在測試試驗藥的轉運是否會被抑制或誘導(作為P-gp的底物)的試驗中，應對P-gp抑制劑(如利托納韋、環孢菌素或維拉帕米)或誘導劑(如利福平)進行研究。當藥物同時也是CYP3A底物時，需用兼為P-gp和CYP3A的強效抑制劑(如利托納韋)進行抑制作用研究。 5.試驗藥為其他轉運體底物 在測試試驗藥的體內處置被抑制或誘導的可能性時(如非P-gp的底物，或除了為P-gp的底物外，還是其他轉運體的底物)，可適當使用某種多種轉運體(如P-gp、OATP)的抑制劑，如環孢菌素。新近有關轉運體底物藥物(非P-gp的底物，或除了為P-gp的底物外，還是其他轉運體的底物)的相互作用研究還包括某些HMG Co-A還原酶抑制劑，如瑞舒伐他汀和普伐他汀。 (四)給藥途徑 代謝相關的藥物相互作用研究中給藥途徑很重要。一般應選擇計劃用于臨床的給藥途徑。當研究藥物被開發成多種給藥途徑時，是否有必要針對所有給藥途徑進行代謝相關的藥物相互作用研究，應當根據預期的相互作用機制以及相對應的原形藥物和代謝物的濃度-時間曲線的類似性而決定。如果將來只銷售口服劑型藥物，那么一般情況下不需要進行與靜脈注射制劑相互作用的研究;當然從口服藥物和靜脈注射藥物研究所得的信息對于了解在藥物相互作用的總體效應中，吸收和/或系統前清除率對相互作用效應的相對貢獻率的大小可能是很有用的。有時，某些給藥途徑可能會減少信息的有用性。例如，如果腸內CYP3A活性可以明顯改變底物的生物利用度，那么底物的靜脈給藥就不可能顯示出底物藥物的相互作用。將已批準藥物用作底物或相互作用藥物時，給藥途徑取決于當前的上市制劑。 (五)劑量選擇 對于底物(試驗藥或已批準藥物)和相互作用藥物(試驗藥或已批準藥物)所進行的試驗應當以最大的可能性發現相互作用。建議采用試驗計劃中或已批準的相互作用藥物(作為抑制劑或誘導劑)的最大劑量和最短給藥間隔。例如，當使用酮康唑作為CYP3A抑制劑時，選擇以400 mg/天的劑量、給藥數天，就比使用較低的劑量更好。當使用利福平作為誘導劑時，選擇以600 mg/天的劑量、給藥數天，就比使用較低的劑量更好。出于安全性的原因，在某些情況下，建議在研究中使用低于臨床所用量的劑量。此種情況下，申請人應在方案和研究報告中對因使用較低劑量導致試驗檢測藥物相互作用的靈敏度受限進行討論。 (六)研究終點 藥動學參數變化可用于評估藥物相互作用在臨床上的重要性。充分了解一般人群或特殊人群中預期的與非預期的藥物效應中，劑量/濃度及濃度/效應之間的關系將有助于解釋這些研究的結果。在某些情況下，除了藥動學測定/參數以外，還可使用藥效學終點，例如INR測定(當研究華法林相互作用時)或QT間期測定。 1.藥動學終點 在每項研究中，應獲得的底物藥動學的指標和參數如下：(1)暴露量指標如AUC、Cmax、達到最大血藥濃度的時間(Tmax)和其他適宜的指標;(2)藥動學參數如清除率、分布容積和半衰期。某些情況下，這些指標對于抑制劑或誘導劑也可能有用，特別是評估兩個研究藥物之間可能的相互作用的研究。其他的指標可能有助于藥物在穩態時的研究(比如谷濃度)，以證明用藥方法在相互作用發生之前和期間足以達到接近穩態的水平。在某些情況下，對于劑量、血藥濃度水平和效應之間相互關系的理解可能使得人們尤其關注某些藥動學指標和/或參數。例如，如果臨床結果與達峰濃度密切相關(如腎上腺素受體激動藥的心動過速作用)，此時選擇Cmax或其他早期暴露量指標就是最恰當的。相反，如果臨床結果與吸收程度的相關性更大，那么就應該首選AUC。采樣頻率應該足以能夠準確測定原形藥物和代謝產物相關指標和/或參數。對于底物(無論是試驗藥還是已批準藥物)，測定其重要活性代謝產物的藥動學均很重要。 2.藥效學終點 通常情況下，測定藥代動力學就足以進行藥物相互作用研究，但藥效學的測定有時也能提供額外的有用信息。當受關注的底物的研究終點的藥代動力學/藥效學關系尚未建立時，或當藥效學變化現象并非僅僅是因藥動學相互作用所導致(如奎尼丁和三環抗抑郁藥對QT間期的疊加作用)時，需要進行藥效學測定。大多數情況下，當將已批準藥物作為研究中的底物時，應該從其他數據中獲知由于藥物相互作用使底物暴露量(Cmax、AUC)變化而造成其對藥效學的影響。如果需要進行藥代動力學/藥效學研究，一般需要比經典藥代研究規模更大的研究(如QT間期作用研究)。 (七)樣本量和統計學考慮 藥物相互作用研究的目的是為了測定在相互作用藥物存在的情況下，底物暴露量是否會出現增加或降低。如影響存在，則需要通過對藥代動力學/藥效學關系的理解，對Cmax和AUC變化的意義進行評估。 藥物相互作用研究結果應以在含有相互作用藥物(S+I)、不含相互作用藥物(只有S)情況下觀察到的藥動學指標的幾何平均數比值的90%置信區間進行報告。置信區間對觀察到的S+I及單獨S情況下系統暴露量指標比值的分布提供了一種估計，也是對這種相互作用強度的概率估計。相比之下，這些研究不適于進行顯著性檢驗，這是由于較小的、持續出現的系統暴露量差異在統計學上可能具有顯著意義(p < 0.05)，但在臨床上可能不相關。 當存在具有潛在重要的藥物相互作用(如比較結果表明(S+I)時系統暴露量指標增大兩倍(某些NTR藥物會稍小)或更大)時，申請人應根據研究中試驗藥或已批準藥物的劑量-效應和/或藥代動力學/藥效學關系，對藥物相互作用的臨床意義提供特定的建議。對于一個新藥來說，比較困難的問題是評價試驗藥作為底物的藥物相互作用影響。對于試驗藥具有的抑制或誘導作用，可將研究的主要結果加入至其他藥物的產品說明書中抑制劑或誘導劑的列表中。藥物相互作用的信息將成為研究結果報告、以及作為試驗藥或已批準藥物的藥品說明書中劑量、給藥方案調整、注意事項、警告、或禁忌證有關建議內容的依據。 申請人可能希望在藥品說明書上做一預計不會發生藥物相互作用的特定聲明。在這些情況下，申請人最好能對藥物相互作用推薦特定的無效范圍或臨床等效性區間。無效范圍表示在此區間內，系統暴露量的變化不具有臨床意義。 定義無效范圍的方法有兩種： 方法1：無效范圍是依據人群(組)平均劑量和/或濃度-效應關系、藥代動力學/藥效學模型和其他可獲得的底物藥物信息以確定因無臨床意義的藥物相互作用導致的差異程度。如果藥物-藥物相互作用研究的系統暴露量指標的90%置信區間完全落在無效區間內，申請人可以得出結論，認為不會發生有臨床意義的藥物相互作用。 方法2：在沒有方法1所定義的無效范圍情況下，對于試驗中使用的試驗藥和已批準藥物，申請人可以采用無效范圍的默認值，即80%～125%。當系統暴露量比值的90%置信區間完全落在80%～125%范圍內時，通常可以認為未出現有臨床意義的差異。然而，這是一個非常保守的標準，需要對足夠的樣本進行研究，以符合該標準。 對于一個特定的藥物相互作用研究，受試者數量的選擇將取決于以下因素：可檢測或剔除其藥物相互作用具有臨床意義效應的最小值、個體間和個體內在藥動學指標的差異、以及尚未認識到的其他因素或來源的差異性。 五、對產品說明書的相應要求 有關藥物的代謝途徑、代謝產物和藥代動力學相互作用的所有信息應放在產品說明書中臨床藥理學部分的藥代動力學內容中。藥物代謝和相互作用的臨床后果信息應酌情放在用法用量、藥物相互作用、注意事項、禁忌癥、或警告部分中。當某一章節已包括了臨床后果的信息時，在其他的章節內就沒有必要重復，而只須適當注釋。當根據代謝途徑或相互作用研究數據需要對劑量調整、禁忌證、或警告(如應避免合并用藥)提出建議時，這些建議應該包括在用法用量、注意事項、禁忌癥、或警告部分中。 在某些情況下，可列舉一些不含本藥的臨床研究信息，并說明本藥物預期可獲得相似結果。例如，如果藥物被測定為CYP3A強效抑制劑，則無需對所有CYP3A底物進行試驗后方可對與CYP3A敏感底物和具有較窄治療范圍的CYP3A底物的相互作用提出警告。根據底物試驗的實際結果，就可以在說明書中對所有敏感及具有較窄治療范圍的底物使用相同的產品提出警告。 如果藥物被確定為CYP3A敏感底物或具有較窄治療范圍的CYP3A底物，則無需使用所有強效或中效CYP3A抑制劑進行試驗來警告與強效或中效CYP3A抑制劑的相互作用。如果其代謝途徑主要是通過CYP3A，則可在未對其進行任何實際試驗研究的情況下寫入說明書。同樣，如果藥物被確定為CYP3A敏感底物或具有較窄治療范圍的CYP3A底物，則無需使用所有CYP3A誘導劑進行試驗以警告與CYP3A誘導劑的相互作用。 參考文獻 1. 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